母乳是婴儿最理想的食物，纯母乳喂养能满足婴儿6月龄内所需要的全部液体、能量和营养素。母乳低聚糖（HMOs）是母乳中继乳糖、脂肪之后的第三大固体成分，作为众多低聚糖的复杂混合物，HMOs具有多种结构和功能，在婴幼儿生长发育中发挥着重要作用。HMOs的发现及其结构解析、功能的不断被证实是母乳研究中具有重要意义的里程碑。近年来，HMOs更是母婴营养与健康领域研发的热点。近日，雀巢公布的2021年全年业绩显示，旗下母乳低聚糖（HMO）产品销售额继续强劲增长。3月14日，专注于研发HMOs的芝诺科技宣布，完成了超千万元的天使轮融资。业内人士表示，HMOs在中国市场发展前景十分广阔，迫切需要推动HMOs在国内的研发创新和科学应用。
HMOs发展受法规、市场和技术创新等多方面影响
由中国营养学会营养健康研究院牵头组织编撰的《母乳低聚糖：功能、法规管理及应用前景报告》（以下简称《报告》）于近日发布，从成分结构、临床研究、国内外法规管理及市场应用现状等多个角度聚焦HMOs。
据悉，母乳中HMOs的含量平均总水平在4g/L到22g/L之间，个别甚至可以超过30g/L。目前研究发现，HMOs有超过200种不同类型的结构，并具有很强的个体差异性，在婴幼儿生长发育中发挥着重要作用。多项体外和动物研究发现验证了HMOs的多种功能。例如，HMOs可以促进有益菌的生长，如婴儿特异性双歧杆菌。HMOs具抗黏附作用，可作为可溶性诱饵受体，抑制病原体附着在黏膜表面，并降低病毒、细菌和原生动物寄生虫感染的风险。此外，HMOs可以直接或间接调节上皮和免疫细胞反应，支持肠道屏障功能，增强短链脂肪酸的产生，并提供唾液酸作为大脑发育和认知的潜在重要营养素。
HMOs作为母乳中的生物活性物质，其发展受到法规、市场和技术创新等多方面的影响。如在HMOs的生产工艺方面，由于母乳中HMOs以及HMOs单体生产的复杂性，目前工业上还不可能模拟天然母乳中HMOs的多样性，因此HMOs的使用大多是基于单个成分获得批准。美国、欧盟已批准使用的HMOs的生产方式包括化学合成、酶法合成和微生物发酵3种，其中微生物发酵因可实现大规模生产，成本相对较低，是目前工业化生产HMOs 最常用工艺。
在发达国家，HMOs市场日渐成熟，这得益于各地监管和法规进程的推进。《报告》列举了不同国家和组织批准对于HMOs在各类食品中的添加量及在婴幼儿配方乳粉中使用量等。截至2021年12月1日，欧盟和美国已经分别批准了2’-岩藻糖基乳糖（2’-FL）、乳糖-N-新四糖（LNnT）、乳糖N-四糖（LNT）、3’-唾液酸乳糖（3’-SL）、6’-唾液酸乳糖（6’-SL）和3-岩藻糖基乳糖（3-FL）6种不同的HMO的单个成分和它们的混合物2’-岩藻糖基乳糖/二岩藻糖基乳糖（2’-FL/DFL）作为新食品原料和“一般公认安全”（GRAS）物质。2019年7月22日，澳大利亚澳新食品标准局（FSANZ）发布通告，其中1155号申请拟批准在婴儿配方食品与其他产品中使用2’-FL（微生物发酵生产）或与LNnT（微生物发酵生产）混合使用，并规定：如果仅添加2’-FL，2’-FL不超过96mg/100kJ；如果添加2’-FL和LNnT，则LNnT不超过24mg/100kJ，并且2’-FL和LNnT的总和不超过96mg/100kJ。
在我国，HMOs按照食品添加剂中的“营养强化剂”实施管理。据悉，国家食品安全风险评估中心近期已对2’-FL（合成法）作为营养强化剂新品种在调制乳品（仅限儿童用乳粉）的用量和使用范围公开征求了意见。
据悉，帝斯曼生产的2’-FL、LNnT、2'-FL/DFL、LNT、3’-SL和6’-SL产品均已于近期获得我国农业农村部对上述HMO品种生产所使用的菌株的安全性批复，即将启动向国家卫健委提交营养强化剂新品种申请。帝斯曼方面表示，相信随着未来研究的进展和中国法规批准HMOs进入，帝斯曼将进一步推动HMOs在中国的产业化进程，为中国婴幼儿成长发育助力。
产学研用协同探索HMOs产业化路径
近日，雀巢公布了2021年全年业绩，其年报显示，母乳低聚糖（HMO）产品的销售额继续强劲增长，达到12亿瑞士法郎。据了解，2021年4月，雀巢推出新一代超高端婴幼儿营养补充剂——雀巢恩可儿NANCARE，并通过跨境电商渠道在中国首发。其中，雀巢恩可儿·活性强护HMO滴剂和雀巢恩可儿·活性强护HMO粉剂添加了2’-FL和LNnT。
可以预见，在市场竞争与健康需要的双重刺激下，HMOs在中国市场发展前景十分广阔。我国相关工作和产业该如何发展？《报告》提出5点建议：
一是审慎积极地推进HMOs不同组分的审批。目前微生物发酵生产的多个HMOs组分在国外已经获批，并且国内外均有实用信息和效果评价的不断增长的积累。《报告》认为，基于其安全性、稳定性、功能性和潜在的产业升级推动能力，在我国，按照转基因管理部门和食品添加剂审批管理部门其生物安全性、食品食用安全和必要性等审慎积极开展审批管理工作，推进有成熟生产能力的HMOs组分作为营养强化剂使用，具有积极意义。结合国外已有临床结果，并以“母乳中HMOs含量高低及尽可能多体现母乳HMOs特点的代表性组分”为我国审批和产业相关发展的指导原则是科学的。除了已经提交的2’-FL以外，后续建议科学有序推进LNT、6’-SL、2’-FL/DFL、3-FL、LNnT和3’-SL相关申请和审批工作。从工业和环境友好角度，建议将微生物发酵技术作为国内规模化生产的主流工艺。
二是将HMOs作为我国母乳研究方向之一，强化源头创新和支撑。对照国内外情况可知，我国对于母乳中HMOs的研究与其中蛋白质、脂肪和乳糖的研究存在明显的差距。一方面，是由于检测技术和成本的原因；另一方面，是产业界和国家对于相关基础研究的投入非常有限。虽然现有研究结果显示，影响我国母乳中HMO成分的因素以及我国母乳中HMOs组成与世界其他地区的母乳未见显著差异，但我国公开报道的母乳HMOs含量和组分特性研究不超过1000例样本。因此，应鼓励科学界和产业界开展深入合作，加大研发投入力度，将HMOs作为我国母婴健康领域重要研究内容之一，开展基于我国人群的母乳中HMOs含量和组分研究、健康效应相关临床研究等，从而为深入地了解母乳对婴儿的健康益处、HMOs组分添加依据和添加量审批、指导婴幼儿配方食品升级研发等提供坚实的科学指导和支撑。
三是加强功能评价类临床应用研究，为添加和使用HMOs提供科学依据。母乳中HMOs随着泌乳期延长而减少，不同的HMOs组分含量也随之有相应变化。国外已经批准使用的是结构相对简单且含量在HMOs总量中占优势比例的6种HMOs单体及一种复合物。美国、欧盟以及澳新已经获批的“最高使用量”基本参照母乳中各个HMOs成分中平均含量。随着HMOs不同组分在我国审批的推进，未来，不同组分在婴配食品中使用时，基于特定功能和添加目的，确定其有效添加量或最低添加量，亟待科学推进更多营养相关人群、临床和循证研究的举证和开展，这也是我国不断完善婴配食品法规体系的科学之路。随着科学研究和科技创新的不断发展，相信会有更多的HMOs在婴幼儿配方乳粉中科学添加和应用，使其成分和功能更接近母乳，从而推动政策和产业的持久良性发展。
四是产学研用协同，探索适合我国需求的研究及产业化路径。依托高等院校、科研院所、国家重点实验室等建立联合研究平台，开展HMOs基础研究，深入分析中国母乳中HMOs的成分和特性，阐明HMOs结构与功能之间的关系，为HMOs实际应用提供技术支持。同时，应共同呼吁国家和产业界加大科技研发投入，建立中国母乳HMOs信息源，加强母乳研究成果共享。在生产和技术方面，加强国际化交流学习，提高HMOs制备和生产能力和技术水平，建立国内的质量管控体系。
五是统筹利用国内国际两个市场资源。中国发展研究基金会的调查结果显示，婴儿6个月内纯母乳喂养率为29.2%，这与《中国儿童发展纲要（2011—2020年）》和《国民营养计划（2017—2030年）》提出的2020年我国纯母乳喂养率达到50%的目标仍有一定距离，远低于43%的实际平均水平和37%的中低收入国家平均水平。《母乳喂养促进行动计划（2021—2025年）》再次明确了促进母乳喂养的重要意义和阶段目标。《报告》建议，顺应奶业国际化的大趋势，坚持“引进来”和“走出去”相结合，促进资本、资源、技术等优势互补，学习借鉴国际先进的技术和管理经验，加强与乳品发达国家在HMOs的研发和生产方式等方面的交流和合作，提升国内HMOs的研发和生产技术水平，满足国内乳品多元化消费需求。（编辑 李闯）
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